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      李姍教授研究團隊揭示死亡結構域蛋白TRADD在TNFR1和non-TNFR1 信號轉導中的抗菌感染作用



      腸致病性大腸桿菌(EPEC)和鼠傷寒沙門氏菌(S. Typhimurium)是重要的食源性細菌,兩者均分泌具有Arg-GlcNAc轉移酶活性的三型分泌系統效應蛋白NleB/SseKs。自2020年來,我院李姍教授研究團隊在前期工作基礎上(Li et al., Nature, 2013; Ding et al., Molecular Cell, 2019),先后發表論文揭示NleB/SseK糖基化自修飾的生理功能(Xue et al., Frontiers in Cellular and Infection Microbiology,  2020) SseK3全新的底物篩選及功能研究(Meng et al., Communications Biology, 2020),并發文綜述精氨酸糖基化修飾類型及反應機理(Pan et al., Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020)。

      精氨酸 N-乙酰葡萄糖胺化修飾是一種全新的翻譯后修飾,可作用于宿主細胞的死亡結構域,抑制宿主死亡受體所介導的細胞死亡。人類基因組中的死亡受體結構域蛋白,多數也都與炎癥反應或者細胞死亡信號通路有關。對所有的死亡結構域進行比對,發現有三分之一的蛋白在TRADD的第235位精氨酸所對應的位置擁有保守的精氨酸。

      基于上述發現,李姍教授研究團隊在EPEC和沙門氏菌感染期間對含有保守的精氨酸的12個死亡域蛋白進行有限的底物篩選,以鑒定NleB/SseK的生化活性及生理底物。結果發現,EPECNleB可修飾TRADD DDFADDRIPK1 DD,沙門氏菌的SseK1SseK3分別通過TRADD Arg235/Arg245TNFR1 Arg376劫持死亡受體信號。且SseK1完全消除了TRADD過表達誘導的NF-κB激活和細胞凋亡。NleB在體外的底物存在廣泛性,然而體內的生理底物一直是未解之謎。利用SseK1SseK3的底物特異性,在小鼠感染模型中,課題組發現,只有SseK1可以回補細菌定植缺陷,而SseK3是不能的,并且TRADD缺失小鼠也證明TRADD是細菌感染過程中NleB的靶標。SseK3可靶向TRADD的上游受體TNFR1破壞TNF信號傳導。 但抑制TRADD而不是TNFR1有利于細菌定植,這一發現也強調了TRADDTNFR1non-TNFR1信號轉導中的抗菌感染作用。

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      上述研究成果論文于北京時間2020717日以 “Arg-GlcNAcylation of TRADD by NleB and SseK1 is crucial for bacterial pathogenesis” 為題,在線發表于《Frontiers in Cell and Developmental Biology》雜志,李姍教授為該論文通訊作者,薛娟是論文的第一作者,研究所潘興也有重要貢獻。文章揭示的A/E致病菌通過三型分泌系統效應蛋白NleB/SseK1操縱TRADD介導的信號傳導,進而逃避宿主免疫防御機制,可為后續相關的研究提供新思路。

      本項目受到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、華中農業大學自主創新基金以及十堰市太和醫院人才啟動基金支持。

      原文鏈接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00641/full




      2020-07-20 11:10:07

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